Cell重磅！两篇研究表明接种第三针疫苗对奥密克戎变异株有积极作用 | Cell Press论文速递
生命科学
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变异毒株奥密克戎肆意传播，正以海啸般的速度席卷全球大部分国家和地区，给各国卫生系统带来了新的挑战。近日，Cell连续发表两篇针对奥密克戎变异株抗体的最新研究，两篇论文都不约而同指出，接种第三针疫苗对奥密克戎变异株的积极作用。
来自德国哥廷根大学（Georg-August-University Göttingen）和德国灵长类动物中心（German Primate Center）的Stefan Pöhlmann团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell上发表了一篇题为“The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization –implications for control of the COVID-19 pandemic”的新研究。研究报告，新冠病毒奥密克戎变异株对几种治疗性抗体具有抵抗力，并能有效逃逸由既往感染或两针辉瑞疫苗（BNT162b2）诱导的抗体。相比之下，接种三针辉瑞疫苗或混合接种牛津-阿斯利康/辉瑞疫苗（ChAdOx1/BNT162b2）所诱导的抗体，能更有效地中和奥密克戎变异株。
来自Ragon研究所（Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard）的Alejandro B. Balazs团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell上发表了一篇题为“mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant”的新研究。研究报告，奥密克戎变异株能够逃逸疫苗诱导的体液免疫，但第三针mRNA疫苗诱导的体液免疫能够交叉中和该病毒。此外，相比其他毒株，带有奥密克戎刺突的假病毒（pseudovirus）对表达ACE2的靶细胞表现出更有效的转导作用。
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奥密克戎变异株对抗体介导的中和作用具有高度抗性--对控制新冠大流行的影响
研究亮点
奥密克戎利用人类和动物的ACE2来进入宿主细胞；
奥密克戎对几种治疗性抗体的中和作用具有抵抗力；
奥密克戎能有效逃逸来自感染者或两剂辉瑞疫苗接种者的抗体；
奥密克戎能中度逃逸由接种三针辉瑞或异源疫苗诱导的抗体。
研究简介
疫苗接种被认为是终结毁灭性的新冠大流行的关键。但疫苗分配的不公平和新冠变异毒株的出现威胁到了这一方法的有效性。过去一年，全球出现了几个“需要关注的SARS-CoV-2变异株”（SARS-CoV-2 variants of concern），目前全球新冠肺炎疫情流行的主要毒株是德尔塔变异株。这些需要关注的变异株（variants of concern）表现出更强的传染性和/或免疫逃逸能力，这些特征与病毒刺突蛋白的突变有关。
冠状病毒的刺突蛋白有助于病毒进入宿主细胞，是病毒中和抗体的核心靶标。含有抗原超级位点（antigenic supersite）的N端结构域（N-terminal domain）突变，以及与ACE2受体结合的受体结合结构域（receptor binding domain）突变，可以通过改变中和抗体表位来抵抗中和作用。但刺突蛋白的哪些突变会增加病毒传播性，其具体机制如何？对于这个问题我们并不太明确，尽管研究人员已经确定D614G突变会促进病毒传播和ACE2参与。
最近在南非发现了一种新的“需要关注的变异株”，即奥密克戎（B.1.1.529、BA.1和BA.2），它的出现与新感染病例和住院人数的急剧增加存在相关关系。奥密克戎通过跨境航班传入几个欧洲、非洲和亚洲国家，以及美国。英国报告了奥密克戎的社区传播，新感染病例每两到三天翻一番。奥密克戎变异株的刺突蛋白含有大量突变，这可能增加了该变异株的免疫逃逸能力和/或传播性。事实上，最近的一项研究表明，与既往流行毒株相比，奥密克戎感染康复期个体的能力更强。因此，奥密克戎将迅速对公共卫生构成威胁，并可能破坏之前全球在控制新冠大流行方面所取得的成果。但奥密克戎对抗体介导的病毒中和作用的敏感性还有待分析。
来自德国哥廷根大学（Georg-August-University Göttingen）和德国灵长类动物中心（German Primate Center）的Stefan Pöhlmann团队报告，相比德尔塔变异株，奥密克戎变异株的刺突蛋白逃逸抗体的效率要高出44倍，这会导致治疗性抗体无效，并可能损害由既往感染或接种两针辉瑞疫苗（BNT162b2）所诱导的抗体保护作用。
mRNA新冠疫苗加强针诱导对奥密克戎变异株的中和免疫力
研究亮点
奥密克戎变异株的刺突蛋白含有34个突变，多于其他变异株；
两针mRNA疫苗对奥密克戎的中和作用较差；
三针mRNA疫苗能够诱导强大的交叉中和作用，对包括奥密克戎在内的变异株有效；
相比其他新冠变异株，奥密克戎假病毒对细胞的感染效率更高。
研究简介
新冠病毒的奥密克戎变异株（BA.1/B.1.1.529）首次于非洲博茨瓦纳被发现，并于2021年11月报告到世界卫生组织。随后，奥密克戎的感染病例在南非迅速增加，奥密克戎被世卫组织（WHO）指定为“需要关注的变异株”（variants of concern）。作为一种新的变异毒株，奥密克戎含有大量的此前发现的、具备免疫逃逸潜力的新型突变，堪称前所未有。该变异株的整个基因组中共含有59个突变，其中多达36个突变发生在刺突蛋白中，而刺突蛋白是病毒进入宿主细胞的媒介，也是中和抗体的主要靶标。
对既往新冠病毒变异的研究表明，受体结合域的突变介导了对疫苗诱导的中和抗体的逃逸作用，并在某些情况下通过提升病毒对ACE2的亲和力增强病毒感染性。奥密克戎的受体结合域包含15个突变，其中一些与既往变异株相同。例如，贝塔变异株（B.1.351）和伽马变异株（P.1）含有K417、E484和N501残基突变。或许因为中和抗体反应集中于有限的受体结合域表位，这些突变能有效降低疫苗诱导的中和作用。
在美国，有三种疫苗已经被FDA批准或获得了紧急使用授权（emergency use authorization），所有这些疫苗都使用最初野生型新冠病毒的尖峰蛋白作为唯一的免疫原。这些疫苗的技术路径包括脂质纳米颗粒中的刺突编码mRNA（辉瑞-BioNTech生产的BNT162b2和莫德纳公司生产的mRNA1273）或腺病毒载体疫苗（强生公司生产的Ad26.COV2.S）。这些新冠疫苗在诱导中和体液免疫和细胞免疫方面非常成功。更重要的是，在临床试验和在全球快速部署期间降低了新冠病毒导致的感染、住院和死亡。
但目前已经证明，中和抗体反应和疫苗效力因疫苗制剂而异，随着接种后时间的延长而降低，并受到新出现的病毒变异的负面影响。为了应对抗体反应减弱和新变种的出现，第三针mRNA疫苗（"加强针"）已被批准用于6个月前完成接种的人群，并被证明可有效诱导高中和抗体滴度。对于接种强生腺病毒疫苗的人群，建议在初次接种2个月后交叉接种mRNA疫苗。但是，虽然既往研究表明，疫苗对野生型新冠病毒的中和作用可以预测疫苗对变异毒株的有效性，目前还不清楚这种相关性对接种加强针的人群以及对奥密克戎等高度突变的变异株是否依然成立。
此前，来自Ragon研究所（Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard）的Alejandro B. Balazs团队开发并验证了一种高通量的假病毒中和试验（high-throughput pseudovirus neutralization assay），以了解疫苗和宿主特征对新冠变异株和其他冠状病毒的免疫差异。在这篇文章中，Alejandro B. Balazs团队利用这种检测方法测试了239个个体的血清对野生型、德尔塔变异株和奥密克戎变异株假病毒的中和效力。这些人已经完整接种了美国批准的三种疫苗之一—辉瑞mRNA疫苗、莫德纳mRNA疫苗或强生腺病毒疫苗，其中包括70名在初次接种疫苗后，遵循交叉接种亦或mRNA加强针的疫苗接种方案，接种了第三针mRNA疫苗的人。
值得注意的是，Alejandro B. Balazs团队发现所有三个基础疫苗接种方案都对奥密克戎变异株没有中和作用或中和作用较低。而接受第三针mRNA疫苗的个体则对奥密克戎表现出强大的中和作用，尽管他们对野生型病毒的中和滴度与仅接种两针疫苗（“未注射加强针”）的个体相似。此外，体外感染实验表明，奥密克戎假病毒依然依赖人ACE2受体进入靶细胞，其感染靶细胞的效率比野生型假病毒高4倍，比德尔塔变异株假病毒高两倍。
总之，Alejandro B. Balazs团队的结果表明，在目前的疫苗接种方案下，奥密克戎变异株可以逃逸疫苗诱导的中和免疫，并且比既往变异株更具感染性。尽管如此，研究人员发现，接种第三剂mRNA疫苗的个体对奥密克戎具备强大的交叉中和免疫，这表明现有的疫苗可以克服未来“需要关注的变异株”对体液免疫的逃逸。
审校：Cell 科学编辑 杨扬
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization – implications for control of the COVID-19 pandemic
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01495-1#relatedArticles
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.032
▌论文标题：
mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01496-3#relatedArticles
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.033
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